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我院张国柱教授课题组在氮杂环丁烷的简洁构建领域取​得新​进展
发布时间:2022-05-03 点击率:

氮杂环丁烷是一类重要的饱和四元氮杂环化合物,广泛存在于天然产物和药物活性分子中,它也是有机合成中的重要中间体,作为各种功能分子的合成砌块。如何高效地选择性合成氮杂环丁烷对有机合成化学家而言极具吸引力与挑战性。其固有的环张力、空间拥挤的性质,使得从简单的初始反应物高效地制备多取代多官能团化的氮杂环丁烷具有一定的挑战性,现有的合成方法通常需要高功率的紫外光且底物范围局限。迄今为止,尚未报道过可见光驱动的分子间[3+1]自由基串联环加成反应来制备氮杂环丁烷的通用策略。

基于长期以来在可见光诱导铜催化合成化学方面的工作基础,华中师范大学张国柱教授课题组2021年报道了一例光诱导铜催化高效构建环丁醇类化合物,其特点是炔烃两次作为自由基受体顺序降解,同时两次碳氢键活化(Nature Communication, 2021,12, 6404-6412)近日,张国柱教授课题组与浙江工业大学刘运奎课题组合作报道了一例可见光诱导下铜光敏剂催化的简单烷基胺和炔烃的[3+1]自由基串联环化反应,简单、高效、模块化地合成了一系列氮杂环丁烷骨架。该反应以两组分或三组分的方式发生。反应过程以炔烃有效地捕获光生成的α-氨基烷基自由基,形成乙烯基自由基,通过1,5-HAT4-exo-trig自由基环化反应生成目标产物。薛小松教授课题组通过密度泛函理论(DFT)的计算表明,叔自由基中间体是环化成功的关键。整个高度原子经济性过程以两次碳氢键活化,炔烃顺序降解为特点。The innovation. 2022, DOI: 10.1016/j.xinn.2022.100244


1 图文摘要



2 研究背景和当前工作

作者用二异丙基乙基胺和4-甲酸甲酯苯乙炔作为模板底物对反应条件进行了筛选,在蓝光照射下,铜光敏剂[(DPEphos)(bcp)Cu]PF6 和乙腈参与反应的条件下得到氮杂环丁烷的产物,反应具有优秀的非对映选择性并达到93%的收率。在最优的反应条件下,作者对炔烃的底物范围进行了探究 (图2)结果显示一系列不同的缺电子或富电子取代基的芳基炔烃如三氟甲基、氰基、磺胺和酰胺(4c−4g), -甲基,叔丁基和甲氧基(4b−4n),杂原子炔烃2-乙基吡啶(4o),烷基炔烃(4p4q)都能以高的收率和优秀的非对映选择性得到氮杂环丁烷产物,内炔烃(4r4s4t)生成含有两个相邻季碳中心的氮杂环丁烷。一些更复杂的炔烃,如胆固醇和雌酮衍生物,也能以中等至良好的收率得到目标产物4u4v。此外,抗癌药物分子埃罗替尼也可以很容易地转化为氮杂环丁烷衍生物(4w),展示了该方法在药物探索方面的潜在研究价值。作者随后还探索了烷基胺的底物范围(图 3α-氨基烷基自由基形成需要未取代的直链烷烃部分,乙基、甲基 (6a) 和苄基 (6b, 6c)。以及含有仲碳,例如异丙基或环状烷烃(6d6e)的三级胺也可以生成螺环结构的氮杂环丁烷。作者进一步探究了炔烃、醛和胺进行三组分反应的可行性(图 3)。一系列线性(n-Pen)或支链(i-Pr)醛(7b -7e)和官能团化的醛(例如,Cl-MeOOC- 和苯基-或杂芳基-(7f-7i)以及香茅醛(7j)都可以兼容。


3 底物适用范围研究

为了进一步了解反应机理,作者进行了几次机理实验(图 4)。包括自由基TEMPO实验,氘代实验以及合成相关的CDC中间体来验证该反应的自由基机理。薛小松教授课题组通过密度泛函理论(DFT)的计算表明,叔自由基中间体是环化成功的关键。


4 机理验证实验



5 密度泛函理论(DFT)计算

通过调研文献提出了可能的反应机理(图 6)。首先,对于双组分反应,激发态的铜光敏剂(I)* [E1/2(CuI*/Cu0) = +0.63 V vs. SCE]被二异丙基乙胺还原(MeCN 0.68 V vs. SCE),通过单电子氧化过程形成氨基自由基阳离子物种 A,通过去质子化生成 α-氨基烷基自由基 B,该自由基被炔烃捕获生成乙烯基自由基物种 C,进一步通过 1,5-HAT过程,生成了新的叔自由基中间体 D。叔碳自由基发生 4-exo-trig 型环化反应生成中间体E, Cu(0)还原或者质子化得到最终产物3a。三组分反应机理类似,不同的醛和仲胺缩合产生亚胺离子。通过SET单电子转移过程,形成关键的 α-氨基烷基自由基 B。通过类似的循环过程得到最终的产物。


6 可能的反应机理

综上所述,张国柱课题组报道了一个烷基胺与炔烃的分子间 [3+1] 自由基串联环化反应,通过光氧化还原铜催化的策略活化两个 α-氨基 C(sp3)-H 键,构建高度官能团的饱和的氮杂环丁烷骨架。三组分反应的成功进一步扩大了底物范围。该方法将与药物相关的 N-杂环骨架引入复杂的分子环境中,为药物和天然产物衍生物的结构后修饰提供了潜在的有效手段。


这一研究成果近期发表在国际综合性学术期刊The innovation上(www.cell.com/the-innovation/home, Cell partner journal, ESCI indexed, Estimated IF=28),华师万博体育maxbextx手机网页版2020级博士研究生李建烨为本论文第一作者,张国柱教授为主要通讯作者。


论文信息:

Jianye Li, Lu Yu, Yun Peng, Bin Chen, Rui Guo, Xiaodong Ma, Xiao-Song Xue*, Yunkui Liu*, Guozhu Zhang*. The innovation. 2022, DOI: 10.1016/j.xinn.2022.100244

论文链接: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100244